请输入关键字
z38777金沙城中心   > 资讯中心  > 媒体视角

瞭望FM丨王殊教授:靶向TROP-2,戈沙妥珠单抗全面开启三阴性乳腺癌精准治疗时代

[ 2022-01-24 08:56 ]

来源:Tencent资讯

编辑:z38777金沙城中心乳腺中心 王殊

 

长久以来,三阴性乳腺癌(TNBC)患者因缺乏明确的靶点而与精准治疗缘分不足。幸运的是,研究者发现TROP-2靶点可覆盖约80%以上TNBC患者,并针对其开发了新一代抗体偶联药物——戈沙妥珠单抗,显著改善了TNBC患者的生存。从IMMU-132-01ASCENT研究,戈沙妥珠单抗在晚期TNBC中大放光彩,在早期TNBC(新)辅助治疗领域也已规划研究布局,即将全面开启TNBC精准治疗的时代。肿瘤瞭望特邀z38777金沙城中心王殊教授展望TNBC精准治疗时代的美好未来。

肿瘤瞭望:三阴性乳腺癌(TNBC)的异质性较高,目前有效的治疗靶点还比较少。TROP-2靶点在TNBC精准治疗中有何意义?

TNBCERPRHER2阴性的一类疾病,是临床治疗的难点和热点。过去因为缺乏精准治疗靶点,在化疗之外的治疗手段较少。近年来,针对BRCA突变的PARP抑制剂在晚期、辅助治疗取得突破,免疫检查点抑制剂也在疾病各阶段取得了进展,为TNBC精准治疗带来希翼,但gBRCA突变患者在TNBC中占比较小,且检测尚未普及;根据keynote-355研究,虽然ITT人群可从免疫治疗中有一定获益(PFSOS HR分别为0.820.89),但主要优势获益人群为PD-L1阳性患者(CPS≥10PFSOS HR分别为0.730.71),目前对于PD-L1阳性的界值以及检测方法同样未能统一。临床对广泛适用于TNBC的靶点提出了更多渴求。

TROP-2靶点的发现与应用临床意义重大,十分契合TNBC精准治疗的需求。该靶点约在80%以上的TNBC患者中表达,有些报道认为这一数值可能高达90%TROP-2是一种与HER2类似的跨膜蛋白,存在可识别的胞外结构域,因此靶向TROP-2的抗体偶联药物(ADC)能够利用该靶点将细胞毒药物带到癌细胞区域,起到精准杀伤的作用,为广大TNBC患者带来更多临床诊疗选择与更多获益。

肿瘤瞭望:靶向于TROP-2ADC药物戈沙妥珠单抗具有哪些药物特征?

乳腺癌领域的ADC药物中,T-DM1适用于HER2阳性乳腺癌晚期二线及早期辅助强化治疗;DS-8201则在国际指南中已作为推荐二线治疗,这两款ADC都是靶向HER2。由于TNBC中缺少HER2靶点,却高表达TROP-2,因此靶向TROP-2的戈沙妥珠单抗作为新一代ADC类药物成为TNBC理想的选择。ADC药物的设计关键在于靶点、连接子、承载的细胞毒药物、载药比,戈沙妥珠单抗采用了较为前沿的设计理念。

第一,理想的靶点。TROP-2TNBC癌细胞中高表达,在正常细胞中低表达或不表达,治疗更精准,全身毒性反应更低。

第二,可裂解的连接子。戈沙妥珠单抗采用CL2A连接子,在血液循环中保持稳定,而在肿瘤溶酶体低PH环境以及酸性肿瘤微环境中酸水解,释放细胞毒性化合物到肿瘤区域,并扩散到临近的肿瘤细胞,产生旁观者效应,发挥杀伤肿瘤细胞的作用。

第三,优质的载药。戈沙妥珠单抗的载药SN-38是伊立替康盐酸盐(CPT-11)的生物活性代谢物,其引起DNA拓扑异构酶I的抑制作用是伊利替康的100-1000倍。由于乳腺癌传统方案中伊立替康应用较少,因此避免了交叉耐药的发生。

第四,当下多数ADC载药比约为3-4,戈沙妥珠单抗载药比达到7.6。与DS-8201接近,因此其抗肿瘤效力更高,临床研究也印证了该特点。

肿瘤瞭望:戈沙妥珠单抗已成为近期国内外指南推荐的TNBC二线及以后的优选方案。这主要基于哪些值循证医学证据?

循证医学时代,任何一个药物的上市都需要临床前研究、1-3期临床研究的探索,是非常不容易的。戈沙妥珠单抗从转移性TNBC的三线治疗开始探索疗效与安全性,众所周知,晚期TNBC因已经过多线化疗,总体反应率较差。1/2期、单臂、篮子试验IMMU-132-01显示,在三线及以上TNBC患者中,戈沙妥珠单抗ORR33.3%PFS5.5个月,OS13个月,数据非常优秀。

随后,戈沙妥珠单抗针对TNBC二线治疗发起了较大样本量的ASCENT研究,共入组529例难治性或复发性TNBC患者(≥2线),其中BM-neg人群468例,随机分配至戈沙妥珠单抗组与化疗组,结果显示,戈沙妥珠单抗组mPFS获得巨大进步,5.6 vs 1.7个月,HR 0.4195%CI0.32~0.52mOS翻倍,12.1 vs 6.7个月,HR 0.4895%CI0.38~0.59ORR 35% vs 5%,较化疗组有巨大提升,疗效非常理想,为患者带来更多希翼。在耐受性方面,戈沙妥珠单抗虽然载药比高、载药毒性强,但临床研究显示其与化疗组的停药率相似(5% vs 5%),减药率低于化疗组(22% vs 26%),安全可控。因此,目前看来,戈沙妥珠单抗是TNBC治疗中替代化疗的优秀方案,将来可作为优选方案。

 

肿瘤瞭望:在TNBC(新)辅助治疗领域,未来戈沙妥珠单抗会带来怎样的影响?

肿瘤新药的适应症往往是从晚期后线逐步扩展到前线,作为外科大夫,大家特别希翼新药研发在一开始就能在早期患者的(新)辅助治疗领域中去尝试,尽早为患者带来获益。戈沙妥珠单抗当下已经拿到了非常好的晚期疗效数据,开辟了TNBC系统治疗的新格局。

目前,戈沙妥珠单抗已向TNBC(新)辅助治疗领域发起挑战。SASCIA试验探索戈沙妥珠单抗对比化疗药卡培他滨、卡铂、顺铂在新辅助治疗后non-pCR患者中的疗效与安全性。期的NeoSTAR试验中,戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗新辅助治疗TNBC的研究也在进行。我相信其将来在新辅助、辅助领域、新辅助后non-PCR的强化治疗领域也能取得好成绩。

此外,戈沙妥珠单抗可能会拓展到TNBC之外的分型中,比如激素受体阳性乳腺癌也存在TROP-2高表达,是潜在的治疗群体。IMMU-132-01篮子试验,HR+/HER2-MBC队列显示戈沙妥珠单抗在三线及以上治疗中ORR 31.5%mPFS 5.5个月,mOS达到12个月;基于此项令人鼓舞的结果,TROPiCS-02研究将进一步验证戈沙妥珠单抗在HR阳性患者后线治疗的效果。而对于淋趋承转移4个以上的、组织分型高的高危的激素受体阳性乳腺癌患者,如Monarch E研究中CDK4/6抑制剂强化辅助治疗已取得良好效果,在早期应用方面,针对TROP-2靶点的ADC药物也可能有一席之地。

由此可见,戈沙妥珠单抗已经在TNBC早期、晚期一线、二线等治疗线序中均有布局,并逐渐向具有TROP-2靶点的其他亚型进发。多项正在开展的临床研究将提供更多循证医学证据,即将全方位开启TNBC精准治疗时代的大门,为乳腺癌患者带来更好生存。

地   址: 医院地址(西直门院区):北京市西直门南大街11号
邮编:100044
     ICP备案信息:京ICP备10005257号-1        COPYRIGHT ? 2004-2010
医院总机:88326666
通州院区咨询电话:86491404

网站建设:北京分形科技

官方
微博

官方APP

微信

XML 地图 | Sitemap 地图